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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

国是说法｜江歌母亲诉刘鑫案将再开庭！泄露遗照，这种行为违法吗？******

　　文/赵斌

　　近日，江歌母亲江秋莲在接受中新社国是直通车采访时说，最近在网络上流传的江歌遗体局部照片，让她这个失独的“白发人”再次备受煎熬。

　　死者遗体照片是谁发布的？这么做是否违法、应该承担什么责任？

　　网上发布遗体照片是侮辱尸体吗？

　　2016年，留学日本的江歌在自己东京住所的门口，被好友刘鑫(现已改名刘暖曦)的前男友陈世峰杀害，年仅24岁。2017年12月20日，日本东京地方裁判所以故意杀人罪和恐吓罪判处被告人陈世峰有期徒刑20年。江秋莲一直没有从丧女之痛中走出来，她认为刘鑫是有责任的。2019年10月，江秋莲以生命权侵权为由对刘鑫提起诉讼，并索赔两百余万元。

　　2022年1月10日，青岛市城阳区法院对江歌之母江秋莲起诉刘鑫生命权纠纷案一审公开宣判。法院判决刘鑫赔偿江秋莲各项经济损失49.6万元、精神抚慰金20万元，并承担全部案件受理费。

　　随后刘鑫提出上诉，2022年2月16日，二审一次开庭；2022年11月22日，江母诉刘鑫案二审将第二次开庭。

　　据江秋莲说，她于11月9日发现亡女江歌遗体手部照片在网络流传，目的是分析伤痕，以求证明她向公众撒谎。已逝去6年的独生女遗体照片在网上肆意传播，作为母亲，她备受刺激和折磨。虽然目前没有证据证明照片被谁泄露，但江秋莲认为，这些照片源自案卷中内容，在两国法院庭审过程中都没有向公众公示过。她已就此事向警方报案。

　　刑事专家、首都师范大学法律系教授、北京市冠衡律师事务所兼职律师肖怡在接受中新社国是直通车采访时认为，对于民事案件卷宗内容适用一般性保密规定，不像刑事案一样有严格的保密限制。民事案件的证据一般不是通过侦查机关侦破取得，由律师调查取得或者由当事人提供。但如果涉及泄露国家机密、商业机密以及个人隐私信息的行为也将会有刑事法律风险。

　　在网上发布遗体照片是否有对死者不敬、甚至侮辱的嫌疑？

　　肖怡认为，侮辱尸体、尸骨、骨灰罪，构成要件要求犯罪对象只能是尸体、尸骨、骨灰，不能扩大解释为尸体的照片，即使非法公布尸体照片也不构成此罪，如果将犯罪对象扩大解释到照片的程度将违背罪刑法定原则。但是，如果未经允许公开或披露案卷中涉及的相关内容，造成了死者的姓名、肖像、名誉、荣誉、隐私等受到侵害的，涉嫌构成民事侵权，死者的近亲属可以向法院提起诉讼以主张权利。

　　网暴究竟如何认定？

　　江秋莲说，除了这些照片，她还有证据证明刘暖曦一方操纵网络水军，对江歌和她进行污蔑、诽谤和攻击，各种网暴甚至连她的代理律师也不放过。

　　江秋莲也表示，她向网络平台投诉后，刘暖曦的相关账号已经被封禁或禁言，但还有相关疑似“水军”的账号依然存在，她正在一步步投诉中。

　　但是，作为一个可以表达观点的公共平台，网络上有人对某些事情观点不一致在所难免，未必一定就是“水军”。

　　对此江秋莲认为，有的“水军”一个人就有6个账号，难以相信这是普通网友。还有人为规避法律风险在攻击她时并不指名道姓，但评论区里却都知道说的是谁。她已就相关证据做了有效取证，认为可以指向有人组织、操纵“水军”对江歌和她以及代理律师实施网络暴力的行为。

　　中国社会科学院大学互联网法治研究中心执行主任刘晓春在接受中新社国是直通车采访时认为，发布推广虚假信息，操纵、利用“水军”的手段本身要承担相应的行政责任；如果谣言给当事人造成损害，也要承担民事责任。另外一方面，平台也有义务识别、治理和打击“水军”。

　　就网络暴力而言，刘晓春认为，治理网络暴力是现在的一个新问题，因为评论和观点表达是正常的网络行为，评论与伤害之间的因果关系认定、正常评论与网络暴力之间的边界目前还难以形成清晰界定标准。目前监管机关和平台都在探索以预防为主要目标的创新手段，并且已经产生较为明显的积极效果。

　　网络暴力这种行为到底有没有可能触碰犯罪红线？有没有可能构成“侮辱罪”或“诽谤罪”？

　　肖怡认为，侮辱罪和诽谤罪是两个不同的罪名。侮辱罪是指以暴力或者其他方法公然破坏他人名誉，情节严重的行为。侮辱行为必须公然进行，即在第三者或众人在场的情况下，或者能够使第三人或其他不特定的人听到、看到的方式进行侮辱；诽谤罪的构成则强调故意捏造事实并散布，情节严重的行为。所以，如果故意发布不属实、虚构的信息，更符合诽谤罪。司法解释认为利用信息网络诽谤他人的，同一诽谤信息实际被点击、浏览次数达到5000次以上，或者被转发次数达到500次以上的，应当被认定为“情节严重”的情形。

　　如果是有组织地去“诽谤”，可以适用“共犯”理论，根据实际参与行为的分工，无论是实行、帮助，还是教唆都可能面临承担相应的刑事风险。诽谤罪属于亲告罪，一般情况下是自诉，也就是需要被害人去法院起诉。对于通过信息网络实施的诽谤，被害人提供证据困难的，法院可以要求公安提供协助。

　　国是直通车就江秋莲等提出的一些疑问，与以刘暖曦名义向国是君发送过民事上诉状等文件的微信账号联系核实，未获任何回应；与刘暖曦代理律师联系，回应称“作为代理律师，什么都不能回应”。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）